萨斯大学的Michael F. Rafferty教授近日在J. Med. Chem.杂志上发表文章“No Denying It: Medicinal Chemistry Training Is in Big Trouble”，谈论了自己对当下药物化学训练的一些观点看法（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00741）。文献链接
Rafferty曾任Deciphera Pharmaceuticals公司早期药物开发部门的副主席以及辉瑞（Pfizer）制药研发部门执行总监多年，是当时辉瑞公司药物化学领军人物之一，现为堪萨斯大学药物化学兼职教授（Adjunct Professor）。
近些年，随着生命制品的惊人发展和成功，制药企业中药物化学的战略地位受到了挑战。但是由于生物制品本身存在的诸多局限是短时期内无法解决的，因此，制药企业很大程度上还要依赖于药物化学家实现新产品的推出。
一：目前没有一个大家公认的好方法能够在学校中训练出合适的药物化学工作者以满足制药企业对药物发现岗位的需求。一直以来，药物化学专业的学生在学校受到大量的有机合成训练，进入药企后再由经验丰富的研究者在实际工作中指导如何从事药物发现工作。这种传统模式最直接的问题在于，每个项目的先导化合物、治疗靶点以及治疗终点各不相同，这就很难找到一个统一的途径来培养药物化学家。在整个项目当中，先导化合物的选择至关重要。有趣的是，研究发现各个化学家选择先导的标准各不相同，大家更喜欢以自己报道过的化合物性质作为先导的选择标准。这也意味着药企中药物化学家的培训带有极高的主观性。
二：作者回顾药物发现文献发现了另一个问题：在以往的结构优化过程中很少考虑化合物的物理性质。以2014年发表的261个先导化合物的优化文章进行统计，结果表明仅有33%的文章提到控制脂溶性，在药企发表的文章中40%提到了脂溶性的控制，这个比例在学术机构发表的文章中仅有15%。事实上，溶解性、ADME性质以及脱靶泛杂性（off-target promiscuity）这些问题与包括脂溶性在内的化合物理化性质直接相关。作者对2015年发表在J. Med. Chem.杂志上的先导优化文章进行了统计分析，也得到了类似结论，具体见下表。
三：工业界的药物化学家更应该像“药物设计师”，而不是在实验室训练成合成化学家。提到合成化学，作者谈到了遍及全世界的化学CRO企业对药物化学家培养的影响，CRO企业的快速发展使得药企缩减合成实验室的规模，年轻药物化学工作者的合成训练机会变少。药物设计师必须对有机合成有很好的理解，这样才能设计出可以合成的分子，但是合成技巧对药物化学家并不重要。成功的药物设计师需要对诸多方面有着深刻的理解，主要包括化合物成药性的分子性质，药物的生物学过程，配体-靶点相互作用以及蛋白质的结构与功能。因此，工业界的药物化学家培训过程涉及到多个学科的学习经历。
四：学术机构的研究人员在分子优化过程中更重视靶点活性，甚至仅以此评价项目进展。这和一些非盈利机构的研究项目资助导向有关，也和学术机构研究人员申请经费和发表文章的压力有很大关系。很明显，在这样的体制下训练出的毕业生和现在药企的需求渐行渐远。